本文来源：时代周报 作者：杜苏敏

作为首个被人类发现的致癌基因，KRAS（全称为“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”）在很长一段时间都被称作是“最难开发靶向药”的突变靶点，一直到2021年，全球首款KRAS G12C抑制剂索托拉西布（Sotorasib，代号AMG510）在美国获批上市，KRAS“不可成药”的局面才宣告终结。

截至目前，全球虽然已有两款KRAS G12C抑制剂上市，但国内尚无同靶点产品获批上市，包括加科思-B(01167.HK)在内的多家药企正在进行临床研究。在近日召开的第八届中国医药创新与投资大会上，中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授公布了加科思旗下KRAS G12C抑制剂格来雷塞的I/II期临床试验的初步结果。

据石远凯介绍，在格来雷塞800毫克每日口服一次剂量组中，二线及以上治疗晚期非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）为42.5%，中位无进展生存期（mPFS）为9.6个月。

“这组数据表明，超过四成患者用药后肿瘤缩小超过30%，半数患者用药9.6个月内肿瘤没有继续恶化。”石远凯称，带有KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌进展快，超过9.6个月的mPFS，意味着格来雷塞给患者带来了临床获益。

石远凯 图源：中国医药创新促进会

“KRAS蛋白表面非常光滑，很难找到一个抑制剂结合的位点，也很难开发一个小分子抑制剂竞争性地与KRAS结合。”对于KRAS长期不可成药的原因，9月25日，加科思药业临床开发高级副总裁丁瑜莉在接受时代周报记者采访时解释称，基于此，加科思和其他药企选择通过共价结合的方式攻克成药。其中，加科思主要是用变构位点的平台技术开发KRAS G12C抑制剂。

据了解，G12C是KRAS突变当中最常见的一种类型，尤其在肺癌、结直肠癌、胰腺癌及胆管癌中较为常见。然而，标准化疗对于携带KRAS G12C突变基因的患者来说，效果并不佳，与此同时，这些患者也缺乏有效的靶向治疗药物。

北京大学肿瘤医院韩森教授在接受采访时就曾直言，“KRAS G12C突变患者一线治疗的化疗和免疫治疗疗效并不是太好。最突出的特点是，在一线耐药之后，患者会经历迅速的肿瘤进展甚至死亡的过程。在没有KRAS靶向药的情况下，这部分患者的预后是非常差的。”

而据弗若斯特沙利文数据，2016年至2020年，中国主要KRAS G12C突变癌种的发病人数已从3.8万人增长至4.3万人，预计2030年将达到5.8万人。此外，全球范围内，主要KRAS突变阳性癌症的发病人数也从2016年的180万人增长至2020年的200.9万人，并预计于2025年将增长至227.6万人。

据加科思方面介绍，针对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，格来雷塞已经完成注册性临床试验的患者入组，并已经获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的“突破性疗法”认定。格来雷塞将于2024年上半年提交新药上市申请，这意味着，上万名KRAS G12C突变患者或于明年用上首款靶向药。

此外，据丁瑜莉介绍，格来雷塞关于结直肠癌的适应症日前已在日本JCR-AACR大会上公布了早期研究数据，而胰腺癌的适应症也已开展注册性临床研究，尤其是胰腺癌国内已经启动了单臂注册研究，并且已经拿到了CDE突破性疗法的认定。“目前，加科思是全球唯一一家将KRAS G12C胰腺癌研究启动注册性临床试验的公司。”她强调。

与此同时，KRAS G12C抑制剂研发赛道的竞争也十分激烈。中邮证券发布的研报数据显示，国内已有11款KRAS G12C抑制剂处于临床阶段，除加科思外，进展靠前的还有益方生物、劲方医药两家药企。

对此，丁瑜莉表示，新药研究需要一定的竞争，适度的竞争其实可以为患者带来创新的疗法。“任何一个新靶点的药物，最好是3家同期推进临床，我认为是比较正常的。”她表示。

不过，丁瑜莉也强调，对于后来者，应该要考虑做一些差异化的创新。不管是在改善现有药物的疗效，还是减少不良反应，或者是提高患者用药的便利性和依从性，都要进行差异化创新。

“不然根据CDE现在对于单臂研究新的指导原则，后来者可能也会丧失机会，就是所谓的‘关门效应’。因此，即便是进展前三的药企，在追求速度以外，也是要坚持以患者需求为导向的临床开发，这一点非常重要。”她表示。