·核素偶联药物（RDC）在某种程度上可以看作是抗体偶联药物（ADC）的变种，即用核素取代ADC“抗体+连接体+毒素”三部分结构中的毒素。相比毒素，核素具有更好的肿瘤渗透性，使RDC比ADC在理论上具有更好的抗肿瘤效果。RDC可以像GPS定位的导弹一样瞄准肿瘤细胞，进行诊断和治疗。
生物医药行业仍未走出“资本寒冬”，核药赛道却似乎没有冬季。
当地时间2023年12月26日，百时美施贵宝（BMY.US）和RayzeBio（RYZB.US）共同宣布，双方已达成最终合并协议，百时美施贵宝将以每股62.50美元的现金收购RayzeBio，总股本价值约为41亿美元，扣除估计获得的RayzeBio账上的5亿美元现金后约36亿美元。该交易将于2024年上半年完成。
12月22日，RayzeBio的美股收盘价格为每股30.57美元，收购价格较之溢价超过100%。截至发稿，RayzeBio股价翻倍，现报每股61.81美元。
在这笔核药领域最大并购交易的带动下，赛道似乎在悄然升温。2024年1月4日，成立于2021年的放射性药物治疗初创公司辐联科技（Full-Life Technologies）宣布完成6330万美元融资，红杉中国跟投。
据生物医药行业媒体Endpoints News报道，辐联科技首席财务官Julie Wu在接受采访时表示，有了这笔新资金，公司希望完成三件事：开始并完成其主要候选药物225Ac-FL-020的1期临床试验，该药物的目标适应症为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）；将另外一两个候选药物推入医疗机构；完成在比利时的制造工厂建设。
一家不受“资本寒冬”影响的创新药企
RayzeBio是一家临床阶段的放射性药物治疗（“RPT”）公司，成立于2020年。短短3年间，这家公司仅凭借3款产品就成功登陆纳斯达克，以3.11亿美元的募资总额跻身2023年全球创新药领域IPO前列。
2020年至2022年，RayzeBio共获得4轮融资，累计4.18亿美元，将行业的“寒气”抛于身后。
核药，又称放射性疗法，是一类含放射性核素，供医学诊断或治疗用的特殊药物，由放射性同位素与有机分子键组合而成。放射性药物分为诊断用放射性药物和治疗用放射性药物两大类，前者在过去几十年里一直占据核药的主要市场，直到2018年，总部位于瑞士的跨国药企诺华（NVS.US）的核素偶联药物（RDC）治疗药物Luthera上市，在2019年实现双倍以上的总营收，以4.41亿美元的年销售额证明了自己的价值，使RDC治疗药物成为研发热点。
RDC在某种程度上可以看作是抗体偶联药物（ADC）的变种，即用核素取代ADC“抗体+连接体+毒素”三部分结构中的毒素。相比毒素，核素具有更好的肿瘤渗透性，使RDC比ADC在理论上具有更好的抗肿瘤效果。
RDC可以像GPS定位的导弹一样瞄准肿瘤细胞，进行诊断和治疗，其作用原理为：利用抗体或小分子介导特异性靶向作用，将细胞毒性分子或成像分子如放射性核素递送至靶位置，从而将放射性同位素产生的放射线集中作用于组织局部，在高效精准治疗的同时降低全身暴露对其他组织造成的损伤。核素带来的放射性射线所产生的能量可破坏细胞的染色体，使细胞停止生长，从而消灭快速分裂和生长的癌细胞。
RayzeBio在基于锕的放射性药物治疗领域处于创新领先地位。该公司目前披露了三款产品，其中进展最快、也最受期待的是RYZ101。这是一款靶向生长抑素受体2（SSTR）的RDC。该产品创新性地选择了α粒子放射性同位素锕-225（Ac225）作为核素。与传统核药选择的β粒子相比，α粒子可以提供高400倍的能量，更容易使DNA双链断裂，更好杀灭肿瘤细胞，同时安全性也可能更好。
目前，RYZ101用于SSTR阳性胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）患者的临床试验已经进入3期，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的临床试验也已进入1期阶段。
如果RYZ101的3期临床试验成功，它有可能成为全球首款锕-225核药，因此RayzeBio对它寄予厚望。RayzeBio总裁兼首席执行官Ken Song博士在一份声明中表示：“尽管近年来实体瘤治疗取得了进展，但对更有效治疗的需求仍然存在，放射性药物疗法有望成为肿瘤治疗的下一波重要创新浪潮。”
值得一提的是，RYZ101的作用机制与诺华的明星核药Lutathera相同，相比之下，RayzeBio为RYZ101选择了放射性更强的225Ac，针对的患者是使用Lutathera复发的患者，显示出清晰的临床和市场定位。
此外，RayzeBio还拥有一款名为RYZ801的产品，它是一种新型专利肽靶向糖蛋白-3（GPC3），用于治疗肝细胞癌。最后一款产品为RYZ811，它是一种与RYZ801配对的诊断显影剂，具有与RYZ801相同的肽结合分子和螯合剂，放射性同位素为Ga-68。2023年3月31日，专注于开发靶向放射性治疗药物的中国生物技术公司艾博兹医药宣布引进这款靶向GPC3的产品。
通过这次收购，百时美施贵宝将获得RayzeBio基于α核素的差异化放射性药物技术平台和多款在研创新产品。
百时美施贵宝首席执行官Christopher Boerner博士在声明中表示：“放射性药物疗法已经改变了癌症治疗，RayzeBio处于开创这种新型应用方式的最前沿。此次交易带来差异化的平台和管线，增强了我们日益多元化的肿瘤产品组合，并进一步加强了我们未来五年及以后的增长机会。”
百时美施贵宝执行副总裁兼药物开发首席医学官Samit Hirawat医学博士表示：“收购RayzeBio差异化的基于锕的放射性药物平台将确立百时美施贵宝在实体瘤领域最有前途和增长最快的地位。此外，RayzeBio的平台有可能成为一个重要的IND（新药临床试验）引擎，利用我们的全球药物开发能力和基础设施，未来可能产生多种候选治疗药物。”
一条近百亿规模的赛道
根据BBC Research数据，截至2020年，全球核药市场规模约为93亿美元，其中83.4%为诊断药物，规模超过77亿美元。随着更多核药的上市，预计2026年全球核药市场规模将达到175亿美元左右，引众多跨国药企豪掷重金。
诺华是核药领域的王者。2016年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了9款RDC药物，其中只有2款治疗用RDC，即诺华的Lutathera和Pluvicto。
Lutathera在2018年1月获FDA批准用于治疗SSTR阳性的胃肠道胰腺神经内分泌瘤（GEP-NETs），是全球首款上市的RDC。Pluvicto在2022年3月获FDA批准用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性前列腺癌 （mCRPC）成人患者。Pluvicto展现出比Lutathera更强的销售爆发力，上市当年即实现2.7亿美元销售额，2023年上半年销售总额达4.5亿美元。
除已上市的两款畅销RDC外，诺华还有多款核药在研，适应症包括乳腺癌、前列腺癌等。
德国跨国药企拜耳（BAYN.DE）在十年前就入局核药赛道，推出了前列腺癌药物Xofigo，随后又重金加码RDC，现已成为先行者之一。阿斯利康（AZN.US）、默沙东（MRK.US）、强生（JNJ.US）等跨国药企也通过股权投资、技术引进多种方式切入了该领域。
就连深耕糖尿病和肥胖领域的美国礼来公司（LLY.US）也加入了争夺。2023年10月3日，礼来宣布与核药公司POINT Biopharma达成协议，以每股12.50美元、溢价68%的价格收购后者。通过此次交易，礼来获得多款RDC和POINT的下一代放射性配体疗法技术平台和相应的核药供应链。
国内药企也不落其后。全球增长咨询公司弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，以下简称“沙利文”）于2023年12月28日发布的《中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书》显示，中国放射性显像诊断和治疗用药物市场规模已经从2017年的22亿元人民币增至2021年的30亿元人民币，预计2030年市场规模将达到260亿元人民币，2025年到2030年的复合年增长率将达到22.7%。
据媒体不完全统计，目前国内企业已披露超70条涉及诊断性核药、治疗性核药的在研管线，开展RDC药物开发的企业除了双寡头——中国同辐和东诚药业，还有远大医药、晶核生物、科伦博泰、智核生物、恒瑞医药、核欣医药、先通医药等。
远大医药（00512.HK）是国内RDC领域的领头羊。该公司现已拥有10款全球创新产品，包括钇[90Y]微球注射液及其余9款RDC药物，除布局177Lu，还涵盖68Ga、131I、90Y、89Zr、99mTc内的5种核素，适应症覆盖肝癌、前列腺癌、透明细胞肾细胞癌等。
恒瑞医药（600276.SH）大举进军核药领域之举引发业界关注，其目前有两款核药产品进入临床阶段，分别为诊断RDC药物镓【68Ga】伊索曲肽注射液和治疗用RDC药物镥【177Lu】氧奥曲肽注射液，后者用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，国内已经进入临床3期。
2023年9月14日，被认为是ADC领域黑马的科伦博泰（6990.HK）也拉开了进军RDC的帷幕，以3580万元人民币的首付款和里程碑付款引进西南医科大学附属医院骨靶向放射性偶联药物TBM-001，启动了其他针对未满足临床需求RDC药物的合作开发。
参考资料：
1. https://zhuanlan.zhihu.com/p/601299726
2. https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2023/Bristol-Myers-Squibb-Adds-Premier-Radiopharmaceutical-Platform-with-Acquisition-of-RayzeBio/default.aspx
3. https://mp.weixin.qq.com/s/Y-NnwNYGJ7EhozCgJbLXYQ
4. https://mp.weixin.qq.com/s/aqRp5bA-qr7S_NN275zPVA
5. http://www.ablazepharma.com/mediaDetail-65.html
6. https://endpts.com/full-life-technologies-raises-63-3m-to-start-clinical-trial-build-manufacturing-facility-for-radiotherapies/
