全球有数百万夫妇患有不孕症，其中一半病例源自男性。10%的不育男性产生很少或根本不产生精子。现在，斯托尔斯医学研究所与爱丁堡大学威康细胞生物学中心合作的新研究揭示了精子形成过程中可能出现的问题，从而提出了治疗方法的潜在理论。

斯托尔斯研究员Scott Hawley博士说：“男性不育的一个重要原因是他们无法产生精子。如果你确切地知道出了什么问题，正在出现的新技术可能会为你提供问题的解决方法。”

霍利实验室和威康中心研究员Owen Davies博士于2023年10月20日发表在《科学进展》上的这项研究有助于解释为什么有些男性无法产生足够的精子来使卵子受精。

在包括人类在内的大多数有性繁殖的物种中，需要正确构建一种类似于网格桥的关键蛋白质结构，以产生精子和卵细胞。由前博士后研究员Katherine Billmyre博士领导的研究团队发现，在小鼠体内，改变这座桥的一个单一且非常特定的点会导致不孕症，这为人类男性由于减数分裂类似问题而导致的不孕症提供了见解。

减数分裂是产生精子和卵子的细胞分裂过程，涉及几个步骤，其中之一是形成称为联会复合体的大型蛋白质结构。该结构就像一座桥梁一样，可将染色体对固定在适当的位置，从而能够发生必要的遗传交换，这对于染色体正确分离成精子和卵子至关重要。

“减数分裂缺陷是导致不孕的一个重要因素，”Billmyr说：“为了了解染色体如何正确地分离成生殖细胞，我们真正感兴趣的是当它们之间形成联会复合体时会发生什么。”

显微镜下，拥有成熟精子的对照睾丸中的正常生精小管（黑色箭头：左），和发生联会复合蛋白点突变（黑色星号：右）的较小空生精小管。（图片来源：斯托尔斯医学研究所）

先前的研究已经检验了构成联会复合体的许多蛋白质，以及它们如何相互作用，并确定了与男性不育症相关的各种突变。研究人员在这项研究中研究的蛋白质形成了桥的晶格，在人类、小鼠和大多数其他脊椎动物中发现了桥的一部分，这表明它对于组装至关重要。通过对人类蛋白质中潜在关键区域的不同突变进行建模，研究小组能够预测哪些突变可能会破坏蛋白质功能。

上图为对照组和突变组小鼠的联会复合体模型。研究小组研究的蛋白质（SYCP1）正常形成，并且所有其他必需的蛋白质都被招募。在突变组中，SYCP1定位于染色体轴，但无法成功形成桥状结构（头对头相互作用），有助于保持桥完整的其他蛋白质出现缺失或结构异常的问题。（图片来源：斯托尔斯医学研究所）

研究人员使用精确的基因编辑技术令小鼠体内的一个关键联会复合蛋白中产生突变，这使得研究人员首次能够在活体动物中测试该蛋白关键区域的功能，模型实验预测证实，该处单一突变正是小鼠不育的罪魁祸首。

“验证是非常精准的，”Hawley说：“我们专注于这个巨大结构中一种蛋白质的一小部分区域，我们非常确定它可能是导致不孕不育的一个重要原因。”

上图为九周大的对照组小鼠（左）和联会复合蛋白点突变小鼠（右）的睾丸。（图片来源：斯托尔斯医学研究所）

长期以来，小鼠一直被用作人类疾病的模型。通过人类蛋白质序列的建模实验，及这种蛋白质结构在物种间的高度保守性，我们可以预测导致小鼠不育的精确分子可能在人类中以相同的方式发挥作用。

“令人兴奋的是，这项研究可以帮助我们真正理解生命的根本，”Billmyre表示。

对于Hawley来说，这项研究体现了该研究所在科研上的多样性和丰富性。Hawley的实验室通常对果蝇进行研究，但这项研究中发现的蛋白质并不存在于果蝇中，因此需要不同的研究有机体来开展实验。得益于该研究所的资源和技术中心，研究人员可以在小鼠身上快速测试和验证新的不育猜想。

责编|探索君

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参考文献

Katherine Billmyre et al, SYCP1 head-to-head assembly is required for chromosome synapsis in mouse meiosis, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.adi1562.

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